Pour la première fois de sa vie, Daniel Blake, un menuisier anglais de 59 ans, est contraint de faire appel à l'aide sociale à la suite de problèmes cardiaques. Mais bien que son médecin lui ait interdit de travailler, il se voit signifier l'obligation d'une recherche d'emploi sous peine de sanction. Au cours de ses rendez-vous réguliers au "job center", Daniel va croiser la route de Katie, mère célibataire, qui a été contrainte d'accepter un logement à 450km de sa ville natale pour ne pas être placée en foyer d'accueil.

Mika, un petit escroc, a fait un rapide tour en prison, où il a fait la connaissance de "Poutine", un détenu cinglé et imprévisible. Sitôt sa peine purgée, il décide de repartir à zéro et de refaire sa vie. Alors qu'il s'apprête à épouser la fille d'un riche homme d'affaires, son passé le rattrape : Poutine débarque sans prévenir ! Mika va vite réaliser qu'on ne se débarrasse pas aisément d'un tel boulet...

Bruno et Malik vivent depuis 20 ans dans un monde à part, celui des enfants et adolescents autistes. Au sein de leurs deux associations respectives, ils forment des jeunes issus des quartiers difficiles pour encadrer ces cas qualifiés "d'hyper complexes". Une alliance hors du commun pour des personnalités hors normes.

Ricky, Abby et leurs deux enfants vivent à Newcastle. Leur famille est soudée et les parents travaillent dur. Alors qu'Abby travaille avec dévouement pour des personnes âgées à domicile, Ricky enchaîne les jobs mal payés ; ils réalisent que jamais ils ne pourront devenir indépendants ni propriétaires de leur maison. C'est maintenant ou jamais ! Une réelle opportunité semble leur être offerte par la révolution numérique : Abby vend alors sa voiture pour que Ricky puisse acheter une camionnette afin de devenir chauffeur-livreur à son compte.

Samia, jeune CPE novice, débarque de son Ardèche natale dans un collège réputé difficile de la ville de Saint-Denis. Elle y découvre les problèmes récurrents de discipline, la réalité sociale pesant sur le quartier, mais aussi l'incroyable vitalité et l'humour, tant des élèves que de son équipe de surveillants. Parmi eux, il y a Moussa, le Grand du quartier, et Dylan le chambreur. Samia s'adapte et prend bientôt plaisir à canaliser la fougue des plus perturbateurs. Sa situation personnelle compliquée la rapproche naturellement de Yanis, ado vif et intelligent, dont elle a flairé le potentiel.