En 1854, trois femmes ayant perdu la raison sont confiées à Mary Bee Cuddy, une pionnière forte et indépendante originaire du Nebraska. Sur sa route vers l'Iowa, où ces femmes pourront trouver refuge, elle croise le chemin de George Briggs, un rustre vagabond qu'elle sauve d'une mort imminente. Ils décident de s'associer afin de faire face, ensemble, à la rudesse et aux dangers qui sévissent dans les vastes étendues de la Frontière.

Dans l'Oregon, dans les années 1850, les frères Eli et Charlie Sisters, deux chasseurs de primes, traquent un chercheur d'or ayant volé leur patron, le Commodore. Charlie accepte son destin meurtrier tandis qu'Eli commence à montrer des signes de fatigue face à cette violence. Ils sont accompagnés par le détective Morris et Hermann Kermit Warm, un chimiste qui, en pleine ruée vers l'or, a développé une formule permettant de localiser le précieux métal.