Woody a toujours privilégié la joie et le bien-être de ses jeunes propriétaires - Andy puis Bonnie - et de ses compagnons, n'hésitant pas à prendre tous les risques pour eux, aussi inconsidérés soient-ils. L'arrivée de Forky un nouveau jouet qui ne veut pas en être un dans la chambre de Bonnie met toute la petite bande en émoi. C'est le début d'une grande aventure et d'un extraordinaire voyage pour Woody et ses amis. Le cowboy va découvrir à quel point le monde peut être vaste pour un jouet...

A plus de 80 ans, Earl Stone est aux abois. Il est non seulement fauché et seul, mais son entreprise risque d'être saisie. Il accepte alors un boulot qui - en apparence - ne lui demande que de faire le chauffeur. Sauf que, sans le savoir, il s'est engagé à être passeur de drogue pour un cartel mexicain. Extrêmement performant, il transporte des cargaisons de plus en plus importantes. Ce qui pousse les chefs du cartel, toujours méfiants, à lui imposer un "supérieur" chargé de le surveiller.

Au Quartier Général, le centre de contrôle situé dans la tête de la petite Riley, 11 ans, cinq Emotions sont au travail. A leur tête, Joie, débordante d'optimisme et de bonne humeur, veille à ce que Riley soit heureuse. Peur se charge de la sécurité, Colère s'assure que la justice règne, et Dégoût empêche Riley de se faire empoisonner la vie - au sens propre comme au figuré. Quant à Tristesse, elle n'est pas très sûre de son rôle. Les autres non plus, d'ailleurs...