Andy s'apprête à partir pour l'université. Délaissée, la plus célèbre bande de jouets se retrouve... à la crèche ! Les bambins déchaînés et leurs petits doigts capables de tout arracher sont une vraie menace pour nos amis ! Il devient urgent d'échafauder un plan pour leur échapper au plus vite. Quelques nouveaux venus vont se joindre à la Grande évasion, dont l'éternel séducteur et célibataire Ken, compagnon de Barbie, un hérisson comédien nommé Larosse, et un ours rose parfumé à la fraise appelé Lotso...

Depuis déjà plusieurs générations, la musique est bannie dans la famille de Miguel. Un vrai déchirement pour le jeune garçon dont le rêve ultime est de devenir un musicien aussi accompli que son idole, Ernesto de la Cruz. Bien décidé à prouver son talent, Miguel, par un étrange concours de circonstances, se retrouve propulsé dans un endroit aussi étonnant que coloré : le Pays des Morts. Là, il se lie d'amitié avec Hector, un gentil garçon mais un peu filou sur les bords.