Andy s'apprête à partir pour l'université. Délaissée, la plus célèbre bande de jouets se retrouve... à la crèche ! Les bambins déchaînés et leurs petits doigts capables de tout arracher sont une vraie menace pour nos amis ! Il devient urgent d'échafauder un plan pour leur échapper au plus vite. Quelques nouveaux venus vont se joindre à la Grande évasion, dont l'éternel séducteur et célibataire Ken, compagnon de Barbie, un hérisson comédien nommé Larosse, et un ours rose parfumé à la fraise appelé Lotso...

Woody le cow-boy reste le jouet préféré d'Andy, même si aujourd'hui Buzz partage cette amitié. Toujours chef de bande, Woody protège et rassure tous les jouets de la chambre. Kidnappé par un collectionneur sans scrupules, Woody va découvrir qu'il fut jadis une vraie star. Après maintes péripéties, il va être confronté à la décision la plus importante de sa vie : rentrer chez lui pour retrouver Andy et les jouets ou rester pour devenir une pièce rare de musée.