Amérique, 1899. L'ère de l'Ouest sauvage touche à sa fin alors que les autorités ont décidé de traquer les dernières bandes de hors-la-loi qui sévissent encore. Ceux qui ne se rendent pas ou résistent sont tués. Suite à un braquage qui a mal tourné dans la ville de Blackwater, Arthur Morgan et le reste des hors-la-loi de la bande de Dutch van der Linde doivent prendre la fuite vers l'est.